Забраната за вечен живот: Защо нашите клетки са загубили механизмите на морските анемонии

В природата съществуват организми, които сякаш са намерили вратичка в законите на биологията и са постигнали биологично безсмъртие. Един от най-ярките примери са морските анемонии (Actiniaria). За разлика от хората, тези същества не стареят в класическия смисъл на думата и могат да възстановяват цели части от тялото си без следи от дегенерация. Това повдига фундаменталния въпрос: защо еволюцията е лишила по-сложните организми от тези механизми?

Една от догмите на съвременната биология на развитието е концепцията за бариерата на Вайсман. Според този принцип в животинските организми съществува разделение между два типа клетки: соматични и зародишни. Соматичните клетки изграждат тялото – мускули, нерви, кожа, вътрешни органи; те изпълняват всички жизнени функции, остаряват и умират заедно с организма. Зародишните клетки (гаметите) отговарят единствено за предаването на генетичната информация на следващото поколение. При повечето сложни организми, включително бозайниците, това разделяне настъпва много рано в ембрионалното развитие и пътят назад е затворен: клетката на кожата никога не може да се превърне в яйцеклетка.

В животинското царство обаче има организми, при които това правило не действа. Cnidarians, вид древни водни животни, към които спадат медузите, коралите, хидрите и морските анемони, имат изключителна способност за регенерация. Те могат да възстановяват изгубените части на тялото си, а някои видове са способни на истинско биологично безсмъртие. Механизмите, които стоят зад тази пластичност, досега бяха предмет на ожесточени дебати.

Ново проучване, проведено върху морската анемона Nematostella vectensis и публикувано в списание Science Advances, променя представата ни за това как са еволюирали стволовите клетки. Учените откриха, че гените, които при висшите животни са отговорни единствено за формирането на половите клетки, при анемоните участват в създаването на нервната система.

Търсене на източника на регенерация

Дълго време сладководната хидра (Hydra) служеше като еталон за изучаване на регенерацията. В този организъм е открита популация от уникални клетки, наречени интерстициални стволови клетки (ISC). Тези клетки притежават свойството мултипотентност: те са способни да се делят и да се превръщат в различни видове специализирани клетки – от неврони и жлезисти клетки до сперматозоиди и яйцеклетки. Именно наличието на ISC дава на хидрата нейната феноменална способност за оцеляване.

Проблемът е, че хидрата е еволюционно специфичен организъм. При други представители на типа shoot, като например морската анемона Nematostella vectensis, подобни универсални клетки не могат да бъдат открити. Клетките на анемоната изглеждат по-специализирани, а източникът на попълване на тъканите остава неизвестен. Това постави въпроса пред биолозите: дали системата от стволови клетки на хидрата е уникално изключение, или всички те имат общ, но скрит механизъм за обновяване на тъканите?

За да отговори на този въпрос, екип от изследователи от Виенския университет приложи техники на молекулярната генетика, за да проследи съдбата на клетките в реално време.

Генетичните маркери на „безсмъртието“

Проучването е съсредоточено върху две фамилии гени: nanos и piwi. В биологията на развитието тези гени се считат за класически маркери на зародишната линия.

• Протеините piwi се свързват със специфични РНК молекули (piRNA), за да потискат подвижните генетични елементи (транспозоните). Това предпазва генома на зародишната линия от мутации.
• Протеините Nanos регулират транслацията на РНК, като предотвратяват преждевременната специализация на клетките и поддържат способността им да се делят.

При повечето животни – от мухите до хората – активността на тези гени е строго ограничена до половите органи. Откриването на piwi или nanos извън гонадите обикновено е показателно за патология или грешка. Изследователите обаче изказват хипотезата, че при организмите с висока степен на регенерация тези гени може да имат по-широки функции.

За да проверят тази хипотеза, учените създават трансгенни линии на анемони от рода Nematostella. В генома на животните била вградена генетична конструкция, която карала клетките да произвеждат флуоресцентен протеин при активиране на гените nanos2 и piwi1. Това позволило да се визуализира активността на тези гени в живия организъм: клетките, използващи половите гени, започнали да светят под микроскоп.

Соматичната функция на половите гени

Резултатите от визуализацията показват, че експресията на nanos2 и piwi1 не е ограничена до областта на формиране на гаметите. Луминисцентните клетки са открити в различни тъкани на възрастния полип, като образуват сложни мрежи.

За да разберат в какво се превръщат тези клетки, учените са използвали проследяване на клетъчните линии и секвениране на РНК на една клетка. Анализът показа, че клетъчната популация, експресираща nanos2 и piwi1, е източник не само на зародишни клетки, но и на соматични тъкани от неврогландуларната линия. Тези прогениторни клетки мигрират и се диференцират в:

1. Сензорни и моторни неврони, които формират невронната мрежа на полипа.
2. Жлезисти клетки, отговорни за секрецията на ензими и слуз.
3. Цидоцитите (издънкови клетки) са уникалното оръжие на ракообразните.

Това наблюдение разбива класическия възглед за функционалната сегрегация на гените. Гените, които по-късно еволюцията е отредила на функцията размножаване, в древните животински форми са служили като универсален инструмент за поддържане на резерв от недиференцирани стволови клетки, необходими за изграждането и обновяването на тялото.

Експериментът за изключване на гени

За да потвърдят функционалното значение на гена nanos2, изследователите използват технологията за геномно редактиране CRISPR/Cas9. Те създават мутантни индивиди, при които генът nanos2 е напълно изключен.

Наблюдението на развитието на мутантите доведе до два основни извода:

1. Пълен стерилитет. Анемоните с напълно изключен nanos2 нямат зародишни клетки. Не са се образували нито ооцити (предшественици на яйцеклетките), нито сперматозоиди. Това потвърждава, че ролята на nanos2 в гаметогенезата е критична и запазена – тя се е съхранила в продължение на стотици милиони години еволюция. Без този протеин формирането на половата система е невъзможно.
2. Запазване на нервната система. Противно на факта, че nanos2 се експресира в невронните прекурсори, неговото деактивиране не води до изчезване на нервната система или до смъртта на животните. Мутиралите полипи растат, реагират на дразнения и се хранят по същия начин като нормалните индивиди.

Този парадокс се обяснява с генетичния излишък. В генома на Nematostella присъства още един ген от същото семейство – nanos1. Изследванията показват, че nanos1 е активен и в невронните прекурсори. Вероятно при отсъствието на nanos2 неговият двойник поема функциите по регулиране на развитието на нервната тъкан, осигурявайки оцеляването на организма. При половата система обаче тази компенсация се проваля, което води до стерилитет.

Еволюционните последици от откритието

Работата, извършена върху Nematostella vectensis, дава възможност да се реконструира еволюционната история на многоклетъчните животни. Тя доказва, че общият предшественик на всички цинидари е притежавал популация от мултипотентни стволови клетки, способни да дадат началото както на соматични, така и на полови линии.

Системата от стволови клетки на морската анемона се оказва функционално сходна с тази на хидрата, въпреки анатомичните различия. Това означава, че механизмът за поддържане на „вечна младост“ чрез постоянно обновяване на тъканите от универсални предшественици е основно свойство за тази група животни.

Освен това изследването демонстрира дълбоката молекулярна връзка между нервната и половата система. Фактът, че едни и същи транскрипционни фактори и РНК-свързващи белтъци (Nanos, Piwi, Vasa) регулират развитието на толкова различни типове тъкани, показва общия им еволюционен произход.

В процеса на еволюцията на по-сложните животни (двуутробните) е настъпила специализация: функциите на тези гени са се стеснили до обслужване само на половата система, което осигурява надеждна защита на наследствената информация, но лишава организма от способността за пълноценна регенерация. Cnidarians, от друга страна, са запазили предците си, при които границите между „сома“ и „ембрион“ остават пропускливи, което им осигурява изключителна преживяемост и регенеративен потенциал.

По този начин изследването на примитивните морски безгръбначни хвърля светлина върху основните принципи на организация на живата материя, като показва, че разделянето на смъртно тяло и безсмъртни полови клетки не е единственият възможен сценарий за съществуването на сложен организъм.