Двойна атака срещу рака: Нови препарати блокират туморните протеини и активират имунната система

Учени от университета „Джонс Хопкинс“ и университета в Мериленд разработиха нов клас лекарства, които блокират едновременно HIF-1 и HIF-2 – протеините, които помагат на раковите клетки да оцелеят. При експерименти с мишки съединенията потискат растежа на туморите на гърдата, дебелото черво, меланома и рака на простатата. В комбинация с имунотерапия повече от 50% от животните изпадат в пълна ремисия, включително тумори, които преди това не са били лечими. Лекарствата не предизвикват сериозни странични ефекти дори при високи дози.

HIF (Hypoxia-inducible factors) са протеини, които помагат на клетките да се адаптират към недостига на кислород. Двата основни представителя на тази група са HIF-1 и HIF-2. Те контролират работата на стотици гени, които определят как раковите клетки оцеляват, растат и се разпространяват в организма. Тези протеини са особено активни в бързо растящите тумори, където кислородът винаги е в недостиг.

HIF-½ подпомагат образуването на нови кръвоносни съдове, които снабдяват тумора с хранителни вещества, и подобряват способността на раковите клетки да проникват в съседните тъкани. Те също така потискат активността на имунните клетки, което намалява ефективността на имунотерапията. Изследователите отбелязват, че повишените нива на HIF са важен прогностичен фактор за лошата преживяемост на пациентите и неефективността на стандартните терапии.

Белзутифан, инхибиторът на HIF-2, е одобрен за лечение на няколко вида рак. Тъй като обаче HIF-1 и HIF-2 имат различни функции в развитието на туморите, лекарства, които действат едновременно върху двата фактора, могат да бъдат по-ефективни. За да ги създадат, учените са използвали технологията за компютърно проектиране на лекарства SILCS, която е идентифицирала три зони върху HIF-2, които са подобни на HIF-1, подходящи за действие на малките молекули. Това е позволило експерименталните тестове да се съсредоточат върху стотици обещаващи съединения и да се ускори процесът на разработване.

Тестовете идентифицираха няколко съединения, които могат да се свързват едновременно с HIF-1 и HIF-2. Те блокират процеса на сдвояване на тези протеини и ги разрушават. В резултат на това целевите гени, които нормално се активират от HIF, не се включват и раковите клетки губят подкрепа за растежа и оцеляването си.

Получените лекарства потискат растежа на туморите от рак на гърдата, дебелото черво, меланома и простатата при мишки, като намаляват образуването на нови кръвоносни съдове и ограничават способността на туморите да прорастват в съседните тъкани.

Комбинацията с инхибитори на имунните контролни точки е най-ефективна – при повече от 50% от мишките е постигната пълна ремисия, включително при животните с тумори, които преди това не са били лечими. В същото време мишките са останали здрави след повторното инжектиране на ракови клетки.

Двойните инхибитори на HIF-½ променили и състава на имунните клетки в туморите – намалили броя на имуносупресивните клетки и увеличили наличието на Т- и NK-клетки, които са в състояние да унищожават раковите клетки. Новите лекарства могат да се прилагат перорално и не предизвикват сериозни странични ефекти при мишките, дори при продължителна употреба в дози, значително по-високи от терапевтичните.