Открит е нов процес на възстановяване на ДНК в клетъчното ядро

В случай на увреждане, клетъчното ядро задейства антиоксидантни ензими, за да поправи ДНК и да запази целостта на генома. Въпреки че досега се считаше, че ядрото е метаболически неактивно, това откритие представлява значителна промяна в разбирането ни за молекулярната биология. Освен това изследването дава големи надежди за нови, потенциално по-ефективни стратегии за лечение на рака.

Във всяка от милиардите клетки, изграждащи тялото ни, непрекъснато протичат химични реакции, при които хранителните вещества се превръщат в енергия и различни жизненоважни съединения. По време на този активен метаболизъм се образуват странични продукти на реакциите („реактивни кислородни видове“ или ROS), които могат да увредят структурата на ДНК. Например водородният пероксид, едно от тези съединения, уврежда структурата на ДНК по същия начин, по който водата и кислородът разяждат метала, образувайки ръжда. В резултат на това ДНК е постоянно изложена на екзогенни и ендогенни мутагени.

За да се предпазят от „оксидативен стрес“ и да запазят целостта на генома, клетките систематично задействат каскада от механизми, които им дават възможност да поправят уврежданията на ДНК. Този защитен процес се осъществява от антиоксидантни ензими, които унищожават ROS при източника. По-конкретно, във всеки съответен хроматинов участък се извършва специфична възстановителна реакция. Ако увреждането изглежда непоправимо, съответната клетка задейства сигнал, който ѝ позволява временно да преустанови дейността си, за да се съсредоточи единствено върху възстановяването или да се включи в апоптозата (програмирано самоунищожение).

Тази стратегия помага да се предпазят 3 милиарда нуклеотиди, от които е съставена всяка клетка, от потенциално опасни мутации и задейства естествени защитни механизми срещу множество заболявания или вродени аномалии. Досега учените считаха, че клетките балансират енергийните си нужди и запазват генома, като ограничават метаболитната активност извън ядрото, по-специално в цитоплазмата и митохондриите. Поради това се смяташе, че клетъчното ядро е метаболитно неактивно.

Въпреки това точният начин, по който метаболитните смущения могат да причинят увреждане на ДНК и да задействат процес на самовъзстановяване, все още е до голяма степен неизвестен. Резултатите от изследването, което в момента е в процес на рецензиране и е публикувано в списание Molecular Systems Biology, хвърлят нова светлина върху този сложен механизъм, като разкриват непубликувани досега открития.

Изследователи от Центъра за регулиране на генома в Барселона и Медицинския университет във Виена са открили, че в случай на обширно увреждане на ДНК ядрото се защитава, като си присвоява митохондриалния механизъм за възстановяване. По този начин, противно на това, което се считаше досега, ядрото е метаболитно активно. Като се има предвид, че туморните клетки похищават нормалния клетъчен метаболизъм, за да подобрят възпроизводството си, откритията дават нови насоки за разработване на по-ефективни терапии на рака.

Ключът към преодоляване на съпротивлението към химиотерапията

За да видят какво се случва на нивото на клетъчното ядро, изследователите предизвикват увреждане на ДНК в човешки клетки in vitro с помощта на етопозид – лекарство, което обикновено се използва при химиотерапия. При пациенти с рак лечението има за цел да увреди ДНК на раковите клетки, като потиска възстановителния ензим, който трябва да поддържа целостта на генома им. Когато се натрупат достатъчно увреждания, клетките започват апоптотичен процес.

Експертите с изненада откриват, че генерирането на ДНК увреждания води до натрупване на ROS в ядрото. Ензимите, участващи в клетъчното дишане (синтез на енергия от кислород и хранителни вещества), които са основни източници на ROS, са се преместили от митохондриите в ядрото, за да поправят уврежданията на ДНК в ядрото.

„Където има дим, там има и огън, а където има реактивни кислородни видове, там работят метаболитни ензими“, обяснява Сара Сделчи, автор на изследването и ръководител на звеното на Центъра за геномно регулиране в Барселона. „Нашето изследване показва, че в клетките има друг вид метаболизъм, който се намира в ядрото“, добавя тя.

Клетките задействат процес, който „нарежда“ на ензима PRDX1, който обикновено се отделя само от митохондриите, да мигрира към ядрото. Този ензим не само поправя уврежданията на ДНК, но и подобрява наличието на аспартата (необходим за синтеза на нуклеотиди). Това е първото наблюдение на този процес на ядрено ниво.

При експеримента е използвана технологията CRISPR-Cas9 за идентифициране на гените, участващи в оцеляването на клетките. След това изследователите откриват, че премахването на гените, участващи в клетъчното дишане, прави здравите клетки устойчиви на етопозид. Това означава, че това лекарство, както и други, които действат по същия механизъм, могат да имат само ограничен ефект върху туморите. Това е така, защото повечето ракови клетки са гликолитични, т.е. те могат да осъществяват метаболизма си без клетъчно дишане и в присъствието на кислород.

Тези открития налагат проучване на нови стратегии за борба с рака, като например комбиниране на етопозид с молекули, които стимулират производството на ROS. Това би могло да помогне за преодоляване на резистентността към химиотерапията. Инхибиторите на нуклеотидната синтетаза биха могли да се използват и за предотвратяване на възстановяването на ДНК в туморните клетки и за осигуряване на тяхното самоунищожение.