3 милиарда години не са били пропилени: ще ни отведе ли микробният имунитет до следващия етап на еволюцията?

Древните защитни системи в услуга на съвременната наука.

На нашата планета непрекъснато се води невидима война. В океаните, почвата и дори в човешкото тяло гигантска армия от бактерии, наброяваща около 10³⁰ индивида, се бори с още по-голям противник – бактериалните вируси или бактериофагите. В продължение на милиарди години еволюция микроорганизмите са разработили много сложни стратегии за сигурност: те са се научили да унищожават генетичния материал на вирусите, да блокират размножаването им и дори да се жертват, за да спасят съседните клетки от инфекция. В отговор на това вирусите непрекъснато усъвършенстват стратегиите си за атака, което превръща тази конфронтация в безкрайна надпревара във въоръжаването.

Изследването на древните имунни системи вече доведе до революционни открития в областта на биологията. Ярък пример за това е системата CRISPR-Cas – универсален инструмент за редактиране на гените, заимстван от бактериите. Механизмът работи като прецизна молекулярна ножица: специални CAS-протеини намират точно определени последователности в ДНК на вирусите и ги изрязват. По този начин бактериите се защитават от враговете си, а хората са адаптирали тактиката им, за да редактират гените на всички видове организми. Технологията се оказа толкова ефективна, че създателите ѝ Дженифър Дудна и Емануел Шарпантие получиха Нобелова награда за химия през 2020 г .

Не по-малко важно е откриването на рестрикционните ензими – бактериални протеини, способни да режат ДНК на строго определени места. Открити през 70-те години на ХХ век, те поставят основите на съвременната молекулярна биология. Те направиха възможно създаването на генетично модифицирани видове и продукти, производството на важни лекарствени протеини и разработването на техники за ДНК диагностика.

Успехът на тези технологии подтикна биолозите да започнат систематично търсене на нови стратегии за оцеляване при микроорганизмите. Пробивът настъпи през 2011 г., когато изследователите откриха, че гените на микробния имунитет не са хаотично разпръснати из целия геном, а са събрани в специални клъстери – „острови на защитата“. Това откритие ни предостави своеобразна карта за търсене: знаейки местоположението на един „боен“ ген, те могат с голяма вероятност да открият наблизо и други такива.

Тогава започна нова ера в изучаването на микробния имунитет. Учените разработиха ефективна стратегия за откриване на защитните системи: те вземат предполагаем защитен ген, вграждат го в лабораторен щам на бактерии и проверяват дали той може да защити организма от вирусна атака. Този подход доведе до откриването на стотици нови гени и инструменти, много от които се оказаха неочаквано сходни с компонентите на човешката и растителната имунна система.

Особен интерес представлява фаговата терапия – метод за лечение на бактериални инфекции с помощта на специално подбрани бактериофаги. За разлика от антибиотиците, които често действат върху широк кръг бактерии, бактериофагите атакуват само определени видове микроорганизми. Изучаването на естествените механизми на бактериална и вирусна резистентност помага за създаването на по-ефективни терапевтични средства и за разработването на нови стратегии за преодоляване на антибиотичната резистентност.

Едно от най-неочакваните открития бе направено от биохимика Филип Кранзуш, който изследва защитната система, наречена CBASS. Оказва се, че бактериите използват механизъм, поразително сходен с друг специфичен компонент на човешкия имунитет – протеина cGAS. Този протеин действа като своеобразен сензор, който разпознава чуждата ДНК в клетката и предизвиква отговор. Установи се, че бактериите имат не само подобна система за откриване на заплахите, но и идентичен рецептор на сигналните молекули – протеинът STING. Какъв може да бъде изводът? Най-вероятно някои механизми са възникнали в общия прародител на всички живи организми и са се запазили в хода на еволюцията в продължение на милиарди години.

По-нататъшните изследвания разкриха още повече паралели между имунните системи на различните форми на живот. При бактериите са открити аналози на протеините гасдермин, които при хората създават пори в мембраната на заразените клетки, причиняват смъртта им и предотвратяват разпространението на инфекцията. Открити са и бактериални версии на виперините – протеини, които блокират вирусната репродукция, като спират синтеза на вирусните протеини. А системата, наречена Thoeris, се оказа забележително сходна с механизмите на антивирусната борба на растенията.

Съвременните технологии позволяват не само да се откриват нови защитни комплекси, но и те да бъдат адаптирани за практическо приложение. Така например системата за редактиране на генетичния материал, наречена AGN (от английското Argonaute – аргонавт), използва къси РНК молекули за търсене и модифициране на определени участъци от ДНК. За разлика от CRISPR-Cas тя не изисква специални последователности за разпознаване на целта, което я прави по-гъвкав инструмент за генно инженерство. AGN вече се използва за създаване на диагностични тестове, които променят цвета си или започват да светят, когато бъдат открити специфични нуклеотидни последователности.

Друго обещаващо направление е изучаването на ретроните – специални генетични елементи, открити за първи път в почвените бактерии. Тези елементи съдържат ензима на обратната транскриптаза, способен да създава ДНК на базата на РНК матрицата. Дълго време функцията им си оставаше загадка, докато през 2020 г. не се разкри, че ретроните са част от защитна система от типа на токсините и антитоксините. Когато бъде открита вирусна заплаха, те задействат механизма за самоунищожение на клетката, като предотвратяват разпространението на патогена.

Успоредно с това се разработва нова система за редактиране на гени, наречена TIGR-Tas, която подобно на CRISPR може прецизно да открива и променя специфични участъци от ДНК. Предимството ѝ е, че има по-малки компоненти, което е особено важно за приложенията за генна терапия, при които количеството генетичен материал, което може да се достави на клетките, е силно ограничено.

Нарастващото разбиране за разнообразието на микробните защитни системи е многообещаващо за биотехнологиите и медицината. Изследователите се учат как да използват тези механизми за контрол на важни за промишлеността щамове бактерии в биореактори, да създават нови методи за диагностициране на заболяванията и да разработват по-ефективни генни терапии.

От особен интерес е възможността за комбиниране на различни подходи. Предполага се, че комбинирането на няколко механизма може да създаде по-надеждни инструменти за генно инженерство. Не е трудно да си представим колко далеч ще стигнем, ако успеем да съчетаем прецизността на CRISPR-Cas с компактността на TIGR-Tas или универсалността на AGN в терапията.

Натрупаните знания за микробните имунни системи помагат и в борбата с антибиотичната резистентност при бактериите – една от най-сериозните заплахи за съвременната медицина. По-конкретно фаговата терапия, основана на използването на естествените врагове на бактериите, се превръща във все по-обещаваща алтернатива на традиционните антибиотици.