CRISPR-Cas3: революционната технология, която може да изтрие генетичните заболявания от човешката история

Учените направиха голяма крачка напред в защитата срещу нежеланите генетични промени.

В областта на генното инженерство бе отбелязано знаково събитие: учените успяха да използват системата CRISPR, която всъщност е имунната система на бактериите срещу вирусите, за редактиране на генетичната информация в клетките. Неотдавна FDA одобри първото лекарство, базирано на CRISPR, за лечение на сърповидно-клетъчната анемия. Това стана през декември 2023 г. Това лекарство се основава на добре проучената система CRISPR-Cas9, наречена още „генетична ножица„.

Сега обаче на хоризонта се появява нова и уникална платформа, известна като CRISPR тип I или CRISPR-Cas3, която има потенциала да премахва големи участъци от ДНК. Тя вече е в очакване на терапевтични приложения.

Новото проучване, ръководено от д-р Ян Джан, доцент в катедрата по биологична химия в Медицинския университет в Мичиган, и нейните колеги от университета Корнел, има за цел да разработи прекъсвачи за подобряване на безопасността на генния редактор тип I-C/Cas3. Откритията са публикувани в списание Molecular Cell.

Използвайки естествената борба между бактериите и вирусите, които ги атакуват (бактериофагите), екипът от учени, ръководен от Жанг, разработва специални CRISPR превключватели. Тези устройства се базират на анти-CRISPR протеини, които бактериофагите са развили с течение на времето. По този начин те преодоляват бактериалния имунитет, дължащ се на системата CRISPR.

Анти-CRISPR протеините, които потискат Cas9, са били използвани преди това експериментално, за да се намалят „страничните ефекти“ на CRISPR. Тези ефекти се появяват, когато Cas9 действа в непредвидени области на тялото или генома, причинявайки нежелани промени, които могат да доведат до негативни последици, като например повишен риск от рак.

„При редактирането на човешкия геном с помощта на CRISPR-Cas9 използването на инхибиторен протеин може да помогне за намаляване на страничните ефекти и повишаване на безопасността“, казва Джан.

Екипът на Джан е разработил надежден комутатор за високоефективната система Cas3, която преди това са открили в бактерията Neisseria lactamica. Тя живее безвредно в горните дихателни пътища на човека. След като проучват всички известни анти-CRISPR протеини, те откриват два подходящи. Това са AcrIC8 и AcrIC9 които имат силно кръстосано реактивно действие срещу Neisseria Cas3.

След това екипът е изследвал механизма на действие на тези протеини, като е използвал генетичните и биохимичните изследвания на Университета в Мичиган и криогенната електронна микроскопия в Университета Корнел. И двата протеина пречат на CRISPR-Cas3 да се свърже с целевото място на ДНК. Само че действат по малко по-различен начин.

Накрая екипът на Джан доказва, че всеки от тези анти-CRISPR протеини може да служи като превключвател за CRISPR-Cas3 в човешки клетки. Те почти напълно блокират две версии на CRISPR-Cas3 технологиите. Едната е за широкомащабното изтриване на генома, а другата – за активиране на гена. Това ги прави първите конструирани превключватели за всеки CRISPR-Cas3 генен редактор.

„CRISPR-Cas3 с комутатор ще бъде един много по-безопасен начин за редактиране на генома“, казва Джан. Лабораторията ѝ планира да продължи да разработва CRISPR-Cas3-базирани терапии за различни човешки заболявания, използвайки новооткритите превключватели. Това става съвместно с колеги от Медицинския университет в Мичиган.